DIABETES MELLITUS EN
FELINOS
VACCARO,
Mariana; GASPARINI, Victoria; FEIJOO, Silvia.
La
Diabetes Mellitus (DM) es una enfermedad caracterizada por una alteración del
metabolismo intermediario de la glucosa.
Es
una endocrinopatía común en gatos gerontes, y su incidencia se estima en 1 de
400 gatos-
La
DM se clasifica en DM tipo I y DM tipo II, que anteriormente se las consideraba
como sinónimos de DM insulino dependiente (DMID) y DM insulino independiente
(DMII)
respectivamente.
Actualmente,
sin embargo, se ha establecido una distinción: los tipos I y II denotan una
fisiopatología específica y pueden estar asociados con una dependencia o no de
insulina.
En
la DM tipo I existe una carencia absoluta de insulina, secundaria a la
destrucción inmunomediada de las células B insulares pancreáticas. La DM
evidente se produce cuando la función celular B declina hasta menos del 20-25%
de lo normal.
La
DM tipo II, se vincula con 2 anormalidades metabólicas mayores, que coexisten
en casi todos los pacientes:
1)
deterioro de la secreción de insulina
2)
insulinoresistencia periférica
Etiología de la DM en felinos:
En
general, el 50-70% de los gatos diabéticos tienen DMID en el momento que
se diagnostica la DM.
Las
anormalidades histopatológicas comunes en los gatos con DMDI incluyen
amiloidosis insular específica, vacuolización y degeneración celular B y
pancreatitis crónica. Otros casos carecen de amiloidosis, inflamación ó
degeneración de los islotes pancreáticos; en su lugar la evaluación
inmunohistoquímica
muestra reducción del número de islotes o de células B que contienen insulina,
o ambos. La infiltración insular linfocítica, junto con la amiloidosis y
vacuolación, también se observaron en unos pocos gatos diabéticos y sugieren la
posibilidad de una insulitis inmunomediada.
La
DMII se diagnostica en aproximadamente el 30-50% de los gatos diabéticos.
La
etiopatogenia de la DMII sin lugar a dudas es de carácter multifactorial. La
intolerancia a los carbohidratos inducida por la obesidad y los depósitos amiloideos
insulares específicos representan factores causales potenciales en el gato. La
obesidad puede causar DMII al inducir insulinorresistencia reversible, que es
el resultado de la regulación declinante de los receptores de insulina,
deterioro en la afinidad de los receptores y defectos pos receptor en la acción
insulínica
En
los felinos parece existir una relación causa efecto entre contenido amiloideo
insular y desarrollo de DM. El polipéptido amiloideo insular (PAI) o amilina es
el principal constituyente del amiloide aislado del tejido pancreático de los
gatos adultos diabéticos y los estudios de inmunomicroscopia electrónica
identificaron al PAI dentro de los gránulos secretorios de las células B
felinas. La observación que el PAI se presenta en las células B y es
co-secretado con la insulina, junto al hallazgo que puede antagonizar la acción
de la insulina in vivo, sugieren la posibilidad de que el PAI sea
hipersecretado en los gatos con DMII, contribuyendo o representando a la única
causa de insulinorresistencia que caracteriza a este síndrome. La intensidad de
la amiloidosis insular determinara si el gato diabético padece DMID ó DMII.
Los
requerimientos de insulina son oscilantes en aproximadamente el 20% de los
gatos diabéticos. Algunos gatos con DM pueden no requerir insulinoterapia una
vez que desaparece el acceso diabético inicial que requiere insulina, mientras
que otros se vuelven insulinodependientes permanentes semanas a meses después
de la resolución del estado diabético previo. Sobre la base de ciertos
estudios, se ha postulado que los gatos con diabetes transitoria tienen un
estado diabético subclínico que se vuelve clínico cuando el páncreas es forzado
por la exposición a una droga o enfermedad insulinoantagónica concurrente.
A
diferencia de los gatos sanos, aquellos con DM transitoria tienen alguna
anormalidad insular, que menoscaba su capacidad para compensar el antagonismo
insulínico concurrente y redunda en una intolerancia a los carbohidratos. La
secreción de insulina sufre supresión reversible, tal vez originada por una
intensificación de la intolerancia a los carbohidratos. La hiperglucemia
crónica deteriora la secreción de insulina.
por las células B e induce insulinorresistencia periférica al promover una regulación declinante en los sistemas de
transporte de la glucosa y causar un defecto en la acción insulina
postransporte; este fenómeno se conoce como TOXICIDAD DE LA GLUCOSA.
Las
células B tienen una respuesta deteriorada a la estimulación con los
secretagogos de la insulina, con lo cual simulan una DMID. Los efectos de la
toxicidad a la glucosa son potencialmente reversibles con la corrección del
estado hiperglucémico.
Características clínicas:
Reseña
Aunque
la DM puede diagnosticarse en gatos de cualquier edad, en la mayoría de los
casos superan los 6 años (media de 10 años) al momento del diagnóstico. En
estudios realizados en hospitales de los EE.UU., la DM se presenta con
predominio en gatos machos castrados, aunque en nuestro hospital, se puede
observar una mayor prevalencia en hembras, sin distinguirse predilección
racial.
Anamnesis
Los
antecedentes en casi todos los pacientes diabéticos comprenden los signos
clásicos de polidipsia, poliuria, polifagia y pérdida ponderal.
Un
motivo de consulta habitual en los propietarios de gatos es la necesidad
constante de cambiar las bandejas sanitarias.
De
todos modos, la polidipsia y la poliuria no se desarrollan hasta que la
hiperglucemia provoca glucosuria, por lo que en ocasiones, el propietario trae
a su gato debido a una debilidad en sus miembros posteriores y postura
plantígrada.
Los
signos clásicos de la DM pueden pasar inadvertidos o ser irrelevantes para el
propietario. Si el propietario no observa las manifestaciones clínicas
asociadas con la DM no complicada, el paciente diabético esta en riesgo de
experimentar signos sistémicos a medida que se establecen la cetonemia y
acidosis metabólica progresivas.
Examen físico
Los
hallazgos del examen físico dependen de la presencia de cetoacidosis y su
magnitud, y la naturaleza de cualquier otro problema concurrente.
El
paciente no cetósico carece de particularidades en su exploración física.
Muchos
gatos diabéticos son obesos, pero en otros aspectos, tienen una buena condición
física.
Los
animales con diabetes prolongada sin tratar, pueden tener pérdida ponderal pero
rara vez están emaciados, a menos que exista una enfermedad concurrente (Ej.:
enf. Pancreática exócrina, hipertiroidismo, etc.)
La
lipidosis hepática diabética puede ocasionar hepatomegalia; y en algunos casos,
estos gatos diabéticos, pueden exhibir una postura plantígrada (tarsos tocan el
suelo durante la deambulación) esta postura, que estaría ocasionada por la
neuropatía diabética, es poco común y se la ha observado también en gatos con
poliartritis crónica.
En
caso de que presenten cetoacidosis, se pueden observar signos adicionales como
anorexia, vómitos, deshidratación, letárgia y respiración de Kussmaul
(respiración lenta y profunda)
Patogénia de la DM tipo I
Aún
se debe establecer si la DM tipo I representa un proceso autoinmune en los
gatos. La insulinitis infocítica, similar a la descripta en diabéticos humanos
tipo I (en donde se da una destrucción autoinmune de las células B en los
islotes pancreáticos de Langerhans) fue documentada en algunos gatos con DM.
En
forma reciente, se detectaron anticuerpos anticélulas insulares pancreáticas en
un gatito con DM juvenil, brindando evidencia adicional de que en los felinos
se presenta la DM tipo I inmunomediada.
Patogénia de la DM tipo II
La
patogénia de la DM tipo II no se comprende muy bien, pero la mayoría de las
hipótesis se focalizan sobre la potencial intervención del amiloide insular
(PAI), una forma original de amiloide presente en los islotes de Langerhans de
los diabéticos tipo II felinos, y el precursor del PAI, amilina.
Tres
mecanismos postulados para estos compuestos son que el PAI o la amilina,
originan daño físico de las células B, disminuyendo su capacidad secretoria de
insulina, afectan la secreción de insulina, o alteran la sensibilidad tisular
periférica.
Asociación del amiloide insular (PAI) con la DM
Los
depósitos del PAI se encuentran solo en las especies que experimentan DM tipo
II espontánea (Ej.: humanos, felinos) y se presenta con exclusividad en el
páncreas endocrino, respetando la porción exócrina.
Las
anormalidades histopatológicas mas prevalentes en los gatos con DM tipo II mas
allá de la vacuolización inespecífica de las células insulares como resultado
de la infiltración de glucógeno secundaria a la hiperglucemia, es la presencia
del PAI. Entre el 65 al 87% de los gatos diabéticos tienen PAI.
La
correlación entre la presencia del PAI y la DM tipo II, sin embargo, es motivo
de controversias. Se ha visto que depósitos del PAI se presentaron antes del
desarrollo de hiperglucemia evidente e incrementaron en magnitud junto a la
mayor intolerancia a la glucosa.
En
otras especies, sin embargo, las anormalidades secretorias insulinicas preceden
a las alteraciones histopatológicas. Es razonable suponer que el PAI sea
indetectable microscópicamente en el curso temprano de la enfermedad en esta
especie o como alternativa, que los depósitos del PAI provengan de la DM
incipiente. No obstante, incluso si los depósitos del PAI precedieron al
surgimiento de la enfermedad en los gatos, no se puede establecer una relación
causal directa entre el PAI y la DM. Los gatos diabéticos tienen una proporción
mucho mayor de islotes con PAI y más cantidad del mismo dentro de los islotes
afectados en comparación con los controles no diabéticos de igual grupo etario.
Desde el punto de vista funcional, el PAI puede deprimir el volumen celular B
en aproximadamente un 50%, pero esta reducción no se considera suficiente para
inducir DM sin la presencia de otros factores diabetogénicos. Así mismo,
alrededor del 45% de los gatos no diabéticos mayores de 5 años tienen PAI, de
modo que la presencia del PAI per se no predicen de manera confiable el
desarrollo de la DM tipo II en esta especie.
Aún
cuando los depósitos del PAI no sean la causa directa de la DM tipo II, pueden
acelerar la emergencia de la enfermedad. Primero, una experiencia destacó que
el PAI puede ser un tóxico directo para las células pancreáticas.
Segundo,
la destrucción de las células B insulares pancreáticas debido a la atrofia por
presión causada por la presencia del PAI puede reducir las reservas celulares B
por último el PAI demostró depositarse entre las células secretorias y
capilares a menudo penetrando en las invaginaciones de la membrana plasmática
de las células B, de manera que también puede interferir el flujo sanguíneo
hasta y desde las células insulares, impidiendo la oferta de glucosa y la
secreción de insulina.
Diagnóstico
Para
el diagnóstico de la diabetes mellitus (DM) el animal debe presentar la
signología típica: poliuria, polidipsia, polifagia, pérdida de peso,
hiperglucemia y glucosuria.
Es
necesario demostrar la hiperglucemia y glucosuria conjuntas para establecer el
diagnóstico definitivo de DM, ya que la hiperglucemia diferencia entre el
estado diabético y la glucosuria renal primaria, mientras que la glucosuria
hace lo propio entre diabetes y otras causas de hiperglucemia sobretodo la
inducida por epinefrina durante el momento del muestreo de sangre.
La
glucosuria en general no se presenta en los animales con hiperglucemia por
estrés, porque el incremento temporal de la glucosa no permite su acumulación
en la orina.
La
medición de hemoglobina glucosilada y fructosamina permitirá la diferenciación
de hiperglucemia inducida por estrés de aquella producida por DM.
La
hemoglobina glucosilada (Hbg) se forma como resultado de la unión irreversible
no enzimática e insulinoindependiente entre la hemoglobina y la glucosa dentro
de los glóbulos rojos. En los felinos la concentración de la Hbg es menor dado
que la membrana globular es menos permeable. Por ello, es más común la medición
de fructosamina.
La
fructosamina es una proteína sérica que sufre glucosilación al igual que la
hemoglobina. La diferencia que existe entre ambas es que el tiempo de vida
media de la fructosamina es de un mes, mientras que la vida media de los
glóbulos rojos es de 120 días permitiendo el control retrospectivo mayor.
La
glucosilación en ambas determinaciones es directamente proporcional a la
hiperglucemia, por lo tanto en los pacientes felinos diabéticos es esperable
encontrar ambos valores aumentados. La hiperglicemia inducida por estrés, común
a la especie en cuestión no afecta las concentraciones de Hbg y fructosamina.
La
evaluación mínima de laboratorio en todo paciente diabético debería incluir:
·
Hemograma completo
·
Bioquímica sérica
·
Análisis de orina con urocultivo, debido
a las infecciones concomitantes que suelen presentarse
Tratamiento
El
régimen terapéutico que será satisfactorio depende en parte del número de
células B funcionales remanentes en el páncreas y de la respuesta individual al
tratamiento.
Los
hipoglucemiantes orales pueden utilizarse como monoterapia en el caso que la
glucemia no supere los 160 mg/dl. de glucosa. Dada la glucotoxicidad producida
por la hiperglucemia es necesario realizar la combinación con insulinoterapia
inicial.
Para
utilizar los hipoglucemiantes hay que considerar el curso de la enfermedad,
dado que los mismos requieren para su funcionamiento de cierta capacidad
secretora endógena de insulina. A medida que avanza la patología, comienza a
haber una pérdida progresiva de células B, por lo tanto no responderán al
tratamiento con hipoglucemiantes y será necesaria la utilización de insulina
como única terapia.
La
dietoterapia es común a ambos tipos de diabetes y es independiente de la terapia
medicamentosa utilizada.
1. Dietoterapia: Objetivos
·
Reducir la obesidad: con dieta hipograsa
e hiperfibrosa.
·
Mantener la regularidad en cuanto a
momento de la ingesta y contenido calórico y minimizar las fluctuaciones
postprandiales en la concentración sanguínea de glucosa.
El
incremento de glucosa circulante, que sucede en la etapa postprandial, puede
ser amortiguada por la incorporación de altas cantidades de fibra en la dieta.
Las mismas producen un retraso en el vaciamiento gástrico y aumento de
la velocidad del tránsito intestinal. Por otra parte permite la
captación de lípidos y en consecuencia modifica el metabolismo de los mismos.
La mejoría del control glucémico depende, en parte, del tipo de fibra que se
consume. Las fibras insolubles como celulosa, lignina, documentaron mayor
eficacia en el control glucémico. Las mismas son aportadas por determinados
balanceados comerciales.
El
programa de alimentación para reducir la hiperglucemia postprandial debe
consistir en varias raciones de escaso volumen o ingesta ad libitum. Esta
indicación estará directamente relacionada con el tipo de terapia medicamentosa
que se esté realizando, dado que hay drogas que deben ser incorporadas con la
comida.
Es
recomendable realizar una educación diabetológica del propietario con relación
a la alimentación de los gatos. El desafío al cual habitualmente se enfrentan
los dueños es el apetito selectivo / caprichoso de los pacientes ante el cambio
de dieta prescripto. Es conveniente recomendar una rotación entre las diferentes
marcas comerciales, dado que no debe hacer ayunos prolongados.
2. Hipoglucemiantes Orales
Sulfonilureas:
Son los hipoglucemiantes de mayor utilización.
Requieren
de cierta capacidad secretora de insulina endógena por parte de las células B
para el control glucémico, dado que el efecto primario de estas drogas consiste
en la estimulación directa de la secreción de la insulina desde el páncreas.
La
Glipizida es la de mayor utilización
en Estados Unidos. El servicio de Endocrinología del Hospital Escuela de la
Facultad de Ciencias Veterinarias UBA utiliza Glimepirida o Givenclarida.
La
respuesta de los hipoglucemiantes varía desde excelente (concentración de
glucosa menor a 200 mg/dl.) hasta ausente.
La
dosis de la Glimepirida es: 1-2 mg/kg. cada 12 horas, con chequeos posteriores.
La
dosis de la Glipizida (1. JS Rand, 1998) es: al principio de la terapia 2.5 mg
cada 12 horas junto con cada comida durante 2 semanas, luego se realiza un
chequeo del paciente. Si al examen clínico no presenta efectos adversos
(vómitos, ictericia, aumento de enzimas hepáticas) y la hiperglucemia continúa
se puede aumentar la dosis a 5 mg cada 12 horas. Se debe realizar un segundo
control a las 2 semanas posteriores y en caso de continuar la hiperglucemia sin
efectos adversos, se pueden dar 5 mg hasta 3 veces por día. El fracaso con la
dosis máxima probablemente se deba al progreso de la condición fisiopatológica
y es necesario instaurar la insulinoterapia.
Otra
alternativa es la utilización de insulinoterapia al inicio del tratamiento para
eliminar la glucotoxicidad producida por la hiperglucemia y luego el
mantenimiento con hipogluceminates orales exclusivamente o ambas terapias
combinadas en forma conjunta.
3. Normoglucemiantes orales
Biguanidas:
reducen la absorción gastrointestinal de glucosa, disminuyen la neoglucogenesis
hepática, aumentan la glucogenosíntesis, estimulan la captación tisular de
glucosa aumentando la sensibilidad y el número de receptores, tienen efecto
directo sobre el metabolismo de los lípidos (disminuyen los triglicéridos y
aumentan HDL colesterol).
Aún
no existe información publicada sobre el uso de estas drogas en pacientes
felinos (2. Behrend E, Greco D, 2000).
La
droga de elección del grupo es la Metformina,
la misma es utilizada por el Servicio de Endocrinología de FCV, UBA, en
pacientes caninos solamente.
4. Inhibidores de la absorción intestinal de
glucosa
Son
inhibidores de la alfa glucosidasa intestinal: disminuyen la absorción de
glucosa y la digestión de la fibra.
La
droga de elección es Acarbose a una
dosis de 12,5 mg a 25 mg con alimento. Se utiliza en gatos en exceso de peso
dado el efecto sobre la nutrición.
No
se puede administrar como única droga porque el efecto hipoglucemiante es leve.
Se puede combinar con insulinoterapia.
5. Insulinoterapia
Existen
tres tipos de insulina:
·
Acción corta: cristalina regular
·
Acción intermedia: NPH lenta
·
Acción prolongada: Ultralenta Protamina
Zinc (PZI)
Las
dos últimas contienen cristales de zinc para retardar la acción de la insulina
y prolongar su efecto, la velocidad de absorción es directamente proporcional
al tamaño de los cristales.
La
Protamina es una proteína de pescado que al igual que los cristales de zinc,
retarda la absorción de la insulina.
Las
especies de insulina disponibles son:
·
Recombinante Humana
·
Insulina Bovina-Porcina
·
Insulina Porcina Purificada
La
insulina felina es semejante a la bovina, por lo tanto, conviene la utilización
de la insulina Bovina-Porcina dado que posee una proporción más alta de
insulina Bovina (90%) en su composición. De esta manera se reduce la
posibilidad de que exista una respuesta inmune con anticuerpos ligadores de
insulina y posterior insulina
resistencia (3. Peterson M, 1999).
La
insulina ultralenta y la NPH pueden emplearse como tratamiento inicial y será
acorde a los hábitos alimenticios del paciente.
Insulina
NPH lenta 2 Unidades totales cada 12 horas en gatos que reciben dos comidas
diarias.
Insulina
Ultra Lenta 1 a 2 unidades totales cada 24 horas en aquellos pacientes que
reciben alimentación ad libitum. Algunos pacientes pueden llegar a necesitar la
administración de insulina ultra lenta dos veces por día.
En
todo gato diabético que se confirma hiperglucemia persistente mayor a 300
mg/dl. a través de mediciones seriadas a lo largo de todo el día (curva
glucémica) estaría indicando insulinoresistencia. La misma presenta
etiopatogénia variada y se resuelve tratando la causa primaria.
La
experiencia del Servicio de Endocrinología de FCV, UBA indica que nunca se pudo
realizar curvas glucémicas en felinos dada la conducta indócil y predispuesta
al estrés de la especie para la toma de muestras. Los controles seriados se
realizan con tiras reactivas en orina.
Otro
método de control de la respuesta a la insulinoterapia, que solo requiere una
única muestra de sangre, es la detección de hemoglobina glucosilada y
fructosamina.
Bibliografía
1. Rand,
JS. Understanding Feline
Diabetes: Phatogénesis and Management. Rev. The Veterinary Quarterly. Vol.
20. Abril 1998.
2.
Behrend E, Greco DS. Treatment of Feline Diabetes Mellitus: Overview and
Therapy. Rev. Continuing Education, Vol. 22, nº 5, Mayo 2000.
3. Peterson,
M. Aproximación al diagnóstico y terapéutica de la insulino resistencia, en
Medicina interna Felina. August 1999.
4.
Nelson, R. Enfermedades endocrinas, en
Medicina interna de pequeños animales. Nelson, R., Couto, C. 2da. Edición.
5.
Rand, JS, Martin,
GJ. Management of Feline Diabetes Mellitus. Rev. Vet. Clin. North Am. Small
Anim Pract. Vol 31. 2001.
6.
Struble, AL.-
Nelson, RW. Non Insulin Dependent Diabetes Mellitus In Cats And Humans.
Continuing Education Article. Vol 19 nº 8. August 1997.
7. Feldman
y Nelson. Endocrinología y Reproducción Canina y Felina. Intermédica 1991.